Volvió para disputarse en 2021, también en Madrid, camiseta manchester city pero esta vez Nadal no pudo participar en las finales tras dar por finalizada su temporada en el mes de julio debido a una lesión en el pie izquierdo. Nadal no había perdido antes de cuartos de final en Miami desde Masters de Miami desde 2006 contra su compatriota Carlos Moyá en segunda ronda. A pesar de esta derrota Nadal sumó puntos para el ranking ATP ya que defendía la tercera ronda que alcanzó el año anterior.
